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寒地养殖
Cold farming

围生期能量负平衡奶牛胰岛素抵抗的研究进展

摘自:黑龙江畜牧兽医杂志社发布时间:2018-01-22作者:admin浏览次数:457

     围生期奶牛经历妊娠、分娩和启动泌乳等生理应激,还要经历从低能量饲料向高能量饲料转换产生的
营养应激,尤其妊娠后期和泌乳初期奶牛因干物质摄入减少、能量需求增加易导致能量负平衡(NEB)[1]。近年来发现,围生期能量负平衡奶牛存在胰岛素抵抗,且在酮病、脂肪肝等能量负平衡性疾病中更为常见。本文总结近几年来由围生期能量负平衡引起脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗的研究进展,以便为预防奶牛围生期能量代谢性疾病提供参考。
      1 围生期奶牛能量代谢特征
  围生期奶牛由于干物质摄入减少、能量需求增加,导致机体能量负平衡,其结果是启动脂肪动员,导
致奶牛血液中非酯化性脂肪酸(NEFAs)含量显著升高。一部分NEFAs直接被乳腺上皮细胞吸收用于乳脂合成;一部分NEFAs进入肝脏用于氧化供能,缓解NEB,当肝细胞摄入的NEFAs超过其氧化能力时则不能完全氧化,产生大量的酮体如B-羟丁酸(BHBA)诱发奶牛高酮血症,引发奶牛酮病。一部分NEFAs进入肝脏后,被酯化合成三酰甘油(TG),TG结合载脂蛋白形成极低密度脂蛋白(VLDL)之后从肝脏输出入血液,当生成的TG超出VLDL形式输出的量时,就会沉积在肝细胞,进而导致奶牛脂肪肝[2]。
      2 围生期能量负平衡奶牛存在胰岛素抵抗
  流行病学调查发现,一型酮病奶牛均表现低血糖、高NEFAs、高BHBA血症和低胰岛素敏感性。二型酮病奶牛呈现高血糖、高胰岛素和低胰岛素敏感指数,表明酮病奶牛存在胰岛素抵抗[3]。H.Ohtsuka等[4]报道,脂肪肝奶牛存在严重的胰岛素抵抗,胰岛素敏感性指数显著降低。K.D.Sinclair[5]报道,高NEFAs和BHBA血症的能量负平衡奶牛胰岛素敏感
性显著降低,且胰岛素抵抗程度与NEFAs和BHBA浓度有显著相关性。以上结果说明,围生期能量代谢障碍性疾病酮病和脂肪肝奶牛存在胰岛素抵抗。
       3 胰岛素抵抗机制
  研究表明,胰岛素抵抗与炎症、线粒体功能紊乱和内质网应激有关。高脂饲喂小鼠,肝脏胰岛素受体
底物(IRS)磷酸化水平增加,且磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)基因表达显著降低。能量负平衡奶牛血液中NEFAs和BHBA浓度与肝细胞对胰岛素的敏感性呈负相关,而高脂饮食或NEFAs和BHBA可能通过炎症、线粒体功能紊乱和内质网应激诱发胰岛素抵抗[6]。
      3.1 高NEFAs和高BHBA血症通过激活肝细胞炎性信号通路诱发胰岛素抵抗
  Toll样受体(TLRs)作为模式识别受体不仅在感染免疫和损伤诱导的炎症反应中发挥重要作用,而且参与代谢相关疾病的发生及发展。TLR介导的炎性信号通路对胰岛素抵抗的发生发展起重要作用。TLR2和TLR4可激活IKKβ/NF-κB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)通路,直接抑制IRS-1酪氨酸磷酸化,导致胰岛素信号通路损伤,抑制其下游激酶PI3K和Akt的活化。同时促进TNFα、IL-6、IL-1β等炎性因子与肝细胞上胰岛素受体(InsR)结合,使IRS发生丝氨酸位点磷酸化,诱发胰岛素抵抗[7]。L.Li等[8]研究发现,脂肪肝奶牛肝脏TLR2、TLR4基因和蛋白水平表达升高,且高NEFA可促进TLR-IKKβ-NF-κB炎性信号通路的活化。X.Shi等[9]采用体外试验也证实,高浓度的NEFAs或BHBA可以激活奶牛肝细胞IKKβ/NF-κB炎性信号通路,促进炎性因子TNFα、
IL-6、IL-1β表达和分泌。此外,健康奶牛静脉注射牛油,结果炎性因子TNFα、IL-6的含量显著增加,且出现胰岛素信号通路受损。这些研究表明,酮病和脂肪肝奶牛高NEFA血症可过度激活肝脏炎性信号通路,引发胰岛素抵抗。Z.G.Zhang等[10]研究发现,酮病奶牛胰岛素受体表达水平降低,这进一步证实炎症可引起胰岛素抵抗。临床研究发现,酮病和脂肪肝奶牛炎性水平均显著高于健康奶牛,持续的高炎性水平加重胰岛素抵抗,而这进一步促进奶牛能量代谢障碍性疾病酮病和脂肪肝的发生和发展。
      3.2 高NEFAs和高BHBA血症诱导肝细胞内质网应激触发能量负平衡奶牛能量负平衡
  近年来研究发现,肝细胞内质网应激(ERS)与肝脏的胰岛素抵抗具有显著相关。通过小鼠研究发现,ERS通过肌醇需求激酶1α-c-Jun氨基末端激酶(IRE1α-JNK)信号通路来减弱Akt磷酸化和促进IRS-1丝氨酸磷酸化,从而干扰胰岛素信号转导[11]。此外,内质网应激标志分子与胰岛素抵抗的发生有显著相关性,目前内质网伴侣蛋白的转录激活和跨膜蛋白的磷酸化常被认为是ERS发生的标志,主要有GRP78、HSP、XBP-1和OPR150等。在静息细胞中,IRE1α通过腔内结构域与GRP78结合,处于失活状态,内质网应激时GRP78优先于内质网腔内聚集的未折叠和错误折叠蛋白结合,使IRE1α解离、发生自体磷酸化,活化的IRE1α选择性剪接X盒结合蛋白1(XBP-1)的mRNA,产生一个简洁变异体XBP-1s。XBP-1s能增强分子伴侣GRP78等参与调控内质网功能基因的转录活性,促进蛋白质折叠过程[12]。雷林首次报道,酮病奶牛存在ERS,并且能量负平衡诱发的高NEFAs和高BHBA血症能诱发奶牛肝细胞ERS。而ERS支路IRE1α下游分子是JNK,JNK是炎性信号通路中重要的分子,JNK活化可促进炎性因子的表达和合成,进一步诱发ERS可引起胰岛素抵抗。因此,能量负平衡导致的高NEFA和高BHBA血症可能通过诱发ERS而进一步导致胰岛素抵抗。开发缓解内质网应激的中成药以改善胰岛素抵抗,对于奶牛酮病和脂肪肝的防治具有重要意义。
      3.3 高NEFAs和高BHBA血症诱导肝细胞线粒体功能紊乱导致能量负平衡奶牛胰岛素抵抗
  线粒体功能紊乱与胰岛素抵抗密切相关。过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子1α(PGC-1α)和线粒体融合蛋白2(Mfn2)在线粒体生物发生、糖代谢调控、脂肪酸氧化调控、糖原异生和维
持线粒体结构完整性等诸多生物过程中具有调节作用[13]。核呼吸因子-1(NRF-1)是调控参与线粒体基因组复制转录和翻译过程中的酶及蛋白因子,对维持线粒体结构与功能发挥重要作用[14]。肝脏线粒体相关因子PGC-1α、Mfn2和NRF-1表达异常导致线粒体形态和功能的改变[15]。现在临床研究表明,酮病奶牛存在线粒体功能紊乱。刘国文等人指出,脂肪肝奶牛的高NEFA和高BHBA是引起奶牛肝脏线粒体功能紊乱和胰岛素抵抗的重要因素,降低胰岛素信号通路关键分子Akt的磷酸化,引起胰岛素抵抗。然而其确切的分子机制需要进一步研究。如果明确高NEFAs或高BHBA血症通过线粒体功能紊乱来引起胰岛素抵抗的分子机制,对于揭示奶牛酮病和脂肪肝的发病机制具有重要意义。
       4 结语
  酮病和脂肪肝等奶牛能量代谢障碍性疾病存在胰岛素抵抗、高NEFAs和BHBA血症。炎症、内质网应激和线粒体功能紊乱参与了胰岛素抵抗的发生,而高NEFAs和BHBA可通过炎性、内质网应激和线粒体功能紊乱导致胰岛素抵抗,因此缓解高NEFAs和BHBA引起的炎症、内质网应激和线粒体功能紊乱是防治围生期能量负平衡性疾病的重要途径。这为揭示围生期能量负平衡奶牛胰岛素抵抗的机制,以及防治能量负平衡性疾病提供了理论依据。
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